健康导报
主办单位:中国医学科学院西安分院
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粒细胞集落刺激因子治疗急性脑梗死74例疗效观察

    急性缺血性脑卒中患者病死率及致残率很高,神经功能缺损症状严重,为社会家庭带来巨大负担。自体骨髓干细胞动员治疗,尤其是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员骨髓干细胞治疗急性心肌梗死的动物实验和临床研究已初显成效,为急性脑梗死的治疗提供了新思路。我院神经科从2008年1月开始,试图用重组人G-CSF(rhG-CSF,商品名特尔津)作为动员剂,动员骨髓干细胞向脑梗死患者病损部位迁移,在急性脑梗死特定病理环境中向神经细胞分化,以修复坏死脑组织或保护神经细胞免受损伤,促进患者神经功能恢复。

  1 资料和方法

  1·1 资料

  病例纳入标准: (1)急性脑梗死患者,各项生命体征基本平稳,无严重并发症; (2)中国卒中量表(Chinese Stroke Scale, CSS)评分25分以上;  (3)患者家属签署知情同意书。

  病例排除标准: (1)药物过敏者; (2)有严重心、肺、肝、肾和血液系统疾病者; (3)有严重精神障碍者; (4)难以随访者。

  1·2 方法

  2008年1月-2009年1月共纳入74例患者。入选时均经头颅CT或MRI检查明确诊断,并进行CSS量表评定,检查血常规和肝肾功能。治疗组在常规药物治疗(脱水、调控血压、防止血小板聚集和改善脑供血等)的同时给予特尔津(厦门特宝生物工程股份有限公司生产,批号20071124)300μg,皮下注射, 1次/d,连用5 d,观察治疗期间的不良反应,对照组只给常规药物治疗。

  1·3 疗效评定

  CSS评分: 0~15分为轻度神经功能缺损, 16~30分为中度缺损, 31~45分为重度缺损。

  1·4 安全性评估

  观察特尔津治疗期间的不良反应:治疗期间每日观察血常规,如白细胞计数<4×109/L,连续使用5 d,如≥4×109/L,可隔日注射,共5次,治疗结束后观察血常规和肝肾功能。

  1·5统计学分析

  用EXCEL软件进行统计学处理,试验数据以-x±s表示,采用t检验。计数资料采用χ2检验。

  2 结果

  本组入选病例74例,完成3个月观察随访者71例,其中治疗组36例,对照组35例。治疗组失访1例。对照组死亡2例, 1例发生在治疗后38 d(死因不详),另1例在治疗后52 d死亡,为脑梗死再发。两组患者入选时资料具有可比性。

  2·1 CSS评分改变

  治疗后1个月时两组CSS评分均有所下降,但两组比较差异无显著性。治疗后3个月,治疗组CSS降低较对照组更为显著(P<0·01,表1)。

  2·4 不良反应

  治疗组所有病例治疗1 d后,白细胞计数明显增高(最低为18·5×109/L,最高为62·58×109/L),以中性粒细胞计数和粒细胞比例增高明显,而红细胞和血小板计数无明显改变;有1例患者出现低热(37·8℃); 2例出现轻微腿痛;其余患者均无明显不良反应发生。

  3 讨论

  在世界各国中,脑梗死均有较高的发病率、致残率和致死率,寻找恢复神经功能的途径一直是脑梗死研究的热点。近年来,干细胞的无穷潜力在全世界范围内掀起了干细胞研究热,并且新发现新的突破,在脑血管疾病方面也不例外。骨髓干细胞包括造血干细胞(HSC)和骨髓基质干细胞(BM-SCs)或称骨髓间充质细胞(MSC),是多潜能的干细胞,能无限分化和增殖,可定向转化或横向分化,发育为各种类型的细胞,还可跨越胚层界限,分化为内胚层的肝细胞和外胚层的神经元、神经胶质细胞。1999年,Kopen等首先[1]将MSC注入新生小鼠的侧脑室,发现MSC迁移遍整个小脑和前脑,在纹状体和海马,MSC表达胶质纤维酸性蛋白,提示其已经分化为星形胶质细胞;在嗅觉小岛、嗅球、小脑的内颗粒层发现大量的MSC。其不但表达巢蛋白,还表达神经元的特异性表面标记,即神经元特异性烯醇化酶、神经元特异性核内抗原、神经丝蛋白,提示已经分化为神经元。神经系统与造血系统密切相关, G-CSF是体内一种重要的造血调节因子,具有动员造血干细胞、骨髓基质干细胞、内皮细胞的能力。能否利用G-CSF动员体内的骨髓干细胞定向诱导分化为神经干细胞,从而起到神经保护作用,为脑梗死的治疗开辟了一个崭新的研究领域。Schabitz等[2]利用大鼠脑缺血模型静脉注射G-CSF,通过对比脑梗死体积首先证明了G-CSF的神经保护作用。而后,Gibson等[3]通过脐下注射G-CSF的大鼠脑梗死模型中证明G-CSF有减少梗死体积和改善缺血后的神经功能。随着在动物实验中的捷报频繁,国内外学者开始进行了临床观察研究。Shyu等[4]予大脑中动脉急性脑梗死的患者皮下注射G-CSF,通过观察对比治疗后12个月,NIH-SS,ESS,EMS和BI等四项临床指标得出结论,临床应用G-CSF治疗急性脑梗死患者确实能促进患者的神经功能恢复。在国内李竟[5]、葛朝莉[6]等也给予缺血脑卒中患者皮下注射G-CSF,通过观察神经功能评分和BI等指标,认为G-CSF应用于缺血脑梗死的治疗能改善患者预后,有效而安全。目前从事研究的学者都认为,G-CSF能动员内源性干细胞,归巢至脑梗死部位,定向分化为神经细胞,起到保护作用。大多数研究都表明了,在急性脑梗死的动物模型中,予皮下注射G-CSF或rhG-CSF,确实能够促进神经功能恢复,引起CD34+细胞、nestin+细胞等指标的变化,起到保护作用。并且逐渐从动物实验上过渡至临床研究,也证明对急性脑梗死患者神经功能恢复起到促进作用。因此,有理由相信,G-CSF应用于治疗急性脑梗死的前景是光明的。一旦G-CSF对缺血脑组织神经保护作用的具体机制得以阐明,并应用于临床,定能为脑卒中的治疗提供新手段,为脑梗死患者带来福音。

  参考文献

  [1]李 竞,任力杰,韩漫夫,等。粒细胞集落刺激因子治疗急性脑梗死的临床研究[J].国外医学·脑血管疾病手册,2005,13(2):106-108.

  [2]葛朝莉,白润涛,韩漫夫,等。动员自体骨髓干细胞治急性缺血性脑卒中的临床研究[J].卒中与神经疾病,2005,12(3):161-163.

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